孤獨的創新之路

近年來我國生物醫藥行業發展迅速，許多新公司、新項目不斷涌現。但真正自主研發的首創新藥(First-in-Class，FIC)項目極少。2019年，英國《自然》系列國際著名學術期刊《自然·生物技術》(Nature Biotechnology)文章指出，中國絕大多數新藥研發型企業是引進(License-in)海外成熟項目，或仿造藥物靶點已經十分成熟或已有上市產品的跟隨型“me-too”項目，例如針對國外已成熟的腫瘤治療靶點PD-1或PD-L1的“me-too”型仿制藥物，中國進入臨床研究階段的就有約200個項目;而專注研究國際首創新藥FIC的企業屈指可數。位于上海張江高科技園區的澤生科技就是中國醫藥界的這樣一個特例。這家公司自創立以來，二十二年時間高度聚焦專注做一個治療世界重大疾病難題——心力衰竭的全新機制、全新靶點的世界級FIC首創新藥。二十二年堅韌不拔、百折不撓，公司因資金短缺等問題屢遭挑戰，卻始終堅定不移、越挫越勇，持續不斷取得科學與藥物研發進展。

根據世界衛生組織數據，心血管疾病是造成人類死亡的第一大原因。而心力衰竭是各類心血管疾病的終末階段，被稱作 “心臟病的最后戰場”，目前全球有近3000萬患者。在現有治療條件下，這一疾病仍是致命的臨床頑疾，5年死亡率仍高達50%。目前全球治療心衰的傳統藥物主要作用于血管和腎臟，通過擴張血管、降低血壓和排鈉利尿來減輕心臟負擔，緩解癥狀。目前沒有任何藥物能通過直接改善心肌細胞結構與功能發揮治療作用。

澤生科技核心在研產品紐卡定®(重組人紐蘭格林，rh-Neuregulin-1)為國際范圍內全新靶點、全新機理的抗心衰潛在FIC藥物。研究表明，該藥物可直接作用于心衰疾病的本源——受損的心肌細胞，通過修復心肌細胞結構，發揮改善心功能，降低目標患者死亡風險的作用，從而在根本上治療慢性心力衰竭。國家高度重視科技創新和這一重大新藥創制，通過“十一五”、“十二五”、“十三五”重大新藥創制國家科技重大專項、“863”科技重大專項等項目連續多年，先后九次持續給予澤生科技在研新藥支持。目前，該在研新藥項目已處于中美臨床III期研究階段，并獲得美國FDA授予Fast Track資格。

追尋真理的探索精神

紐卡定®的首創新藥研發來源于澤生科技創始人周明東博士的心臟細胞信號傳導基礎生物學研究。通過深入探索，他于1996年發現了一種可以幫助恢復受損心肌細胞紊亂結構的信號蛋白。2000年，周博士帶著初步成果和專利回到了祖國，用從親朋好友處借來的300萬資金，在上海張江創建了澤生科技，開始抗心衰藥物重組人紐蘭格林(紐卡定®)的研發。

科學探索的道路通常并不會一帆風順，特別是國際首創新藥這類完全開創性的研發工作，只有經歷不斷試錯的過程，才能得到最終的真理。

全球心衰藥物研發的“硬指標”是患者的生存獲益(死亡率改善指標)。而這類臨床試驗耗資極其巨大。以2015年-2022年期間上市的少數國際心衰新藥為例，其全因死亡率降低幅度范圍在5-17%，需要5000-8000例大規模國際多中心臨床試驗，耗資估算達10億美元以上。澤生科技作為一家高度專注的小規模“Biotech”企業，顯然沒有這樣的巨大資源開展死亡率臨床試驗。然而，他們立足中國，通過相對低成本和探索性試驗設計，硬是走出一條通向成功的道路：幾千人的試驗沒錢開展，那么就先做幾百人的探索性試驗反復驗證。雖然要多花時間，但也能通過多個探索試驗找到對藥物作用敏感的病人群體，從而在確證性臨床試驗中進行精準篩選入組，及未來對目標病人進行精準治療。于是，澤生科技團隊通過以往開展的三個以全因死亡率為終點指標的獨立臨床試驗( ZS-01-209、ZS-01-301、 ZS-01-305)，發現對于整體心衰人群，重組人紐蘭格林有降低死亡風險的藥效趨勢，針對試驗結果進行基于協變量的亞組分析發現，其對特定亞群患者(占心衰主流用藥群體NYHAII-III 級的60%左右)具有大幅降低死亡風險的效果。根據國家藥審中心《藥物臨床試驗亞組分析指導原則(征求意見稿)》，亞組分析結果的可信度評估包括生物學合理性、結果的可重現性等重要方面。 而澤生三項獨立開展的探索性試驗(ZS-01-209/301/305)結果顯示針對亞組患者的結果高度可重復，相對于標準治療+安慰劑組，用藥組的死亡率分別降低86.1%(P=0.024)、71.7%(P=0.271)和 63.9%(P=0.038)，將三個臨床試驗的數據合并分析，顯示重組人紐蘭格林對特定亞群患者死亡風險的降低幅度達到 73.7%，達到統計學極顯著(P=0.0006)。而針對生物學機制的研究也表明：隨著心衰逐漸加重，在心肌細胞上的紐蘭格林受體表達量逐漸下降，協變量分析表明其相應患者的藥效逐漸變差。由此，澤生研究團隊找到了效果較好的目標人群指導確證性臨床試驗設計，依據統計學原理，相較無既往數據基礎的情況，紐蘭格林的確證性臨床試驗獲得陽性結果的可能性相對提高。根據發表于《Nature Reviews Drug Discovery》等著名科學期刊的研究，大數據顯示臨床 III 期階段大分子藥物成功概率已達 71.7%，同時生物標志物指導的臨床試驗設計可以相對提升試驗成功的概率。

根據澤生科技公開信息顯示：公司正在以生物標志物指導的目標人群開展 ZS-01-306 試驗(進行中)，并計劃開展國際多中心 ZS-01- 307 試驗，以此分別作為申請藥物境內外常規上市的 III 期確證性試驗。從國家藥監局的審評意見也可看出，監管機構要求澤生繼續完成支持常規上市審評的ZS-01-306生存率確證性試驗，同時還建議澤生可以通過心功能臨床試驗以重現心功能獲益，申請附條件上市。

國家藥監局也支持這一看法，同意可以暫時擱置死亡率降低是否顯著的問題，允許以替代終點指標LVESVI 作為主要終點，如果澤生科技可以再次證明其重組人紐蘭格林可明顯改善心臟功能，可申請附條件批準上市，同時要繼續推進生存率確證性試驗ZS-01-306臨床試驗。

ZS-01-308試驗取得階段性成果

基于與監管機構的溝通和“彎道超車”的渴望，澤生隨后花了一年多時間專注推進心功能試驗(ZS-01-308研究)。然而，鑒于國內關于心功能改善試驗的成功案例較少，該試驗不可避免地帶有探索性質。6月30日，澤生科技對ZS-01-308試驗的結果進行了公告。公告顯示紐卡定®組受試者用藥后30天心臟功能顯著改善，用藥前后的組內差異達到統計顯著(P<0.05);而作為對比的安慰劑組受試者用藥后30天的組內心臟功能變化不顯著(p>0.05)，但由于試驗樣本量小、數據離散度較高，紐卡定®組與安慰劑組之間的差異未達統計顯著(P>0.05)，即試驗未達到預設的統計目標。

公司表示：雖然此次試驗由于樣本量小、數據離散導致了最終未達到統計學意義，但此次試驗還是取得了階段性重要研究成果，再次顯示了紐卡定®可改善心衰受試者心臟功能的藥效作用趨勢，這一改善結果與此前在紐卡定®中、美臨床研究中觀察到的心功能改善藥效一致。據事后分析顯示：受試者發生心功能大幅改善的應答率，紐卡定®組顯著高于安慰劑組，兩組相比有顯著統計學差異(P<0.05)，顯示紐卡定®用藥后受試者發生心功能大幅改善治療效果的比例顯著增加。不難看出，這個發現為ZS-01-308試驗的科學探索給出了圓滿的結果，也為在中國現實條件下實現完整的心功能試驗開辟了一條可行的道路。對于一款針對重大疾病的國際首創新藥來說，這奠定了隨后增加樣本量、優化主要療效指標，繼續開展臨床研究、一步步實現將藥物推向中國及國際市場、造福全球千萬心衰患者的目標打下了堅實基礎。

新的征途

公司公告稱：公司計劃就上述事項與國家藥品監督管理局(NMPA)做進一步溝通。擬在ZS-01-308的重要研究成果基礎上，增加一定樣本量，優化主要療效指標，補充開展一項新的心功能確證性臨床III期試驗(方案號擬為ZS-01-308B)并繼續正常推動正在進行的臨床III期生存率確證性試驗(ZS-01-306方案)。公司計劃與國家藥品監督管理局進行溝通討論，盡快確定研究目標和方案，并計劃通過自有資金及科創板等資本市場募資，高效、有序推進上述重要臨床研究，推動這一國際首創新藥早日上市，造福廣大心衰患者。

對于創新藥這樣研發周期長、資本投入大的產業而言，資本市場更是最重要的核心驅動力之一。澤生科技執著的科學研發精神也正符合了科創版的設立初衷。 2021年4月16日，證監會修訂《科創屬性評價指引(試行)》，上交所同步修訂《科創板企業發行上市申報及推薦暫行規定》旨在聚焦支持“硬科技”的核心目標。第五套上市標準增強了對“硬科技”企業的包容性，支持處于研發階段尚未形成一定收入的企業上市。“指引”修訂以來，已有包括核心產品研發階段分別處于二期臨床(未完成)、三期臨床(未完成)階段的一批創新藥研發企業采用第五套上市標準在科創板成功上市，初步形成了藥品研發企業的集聚效應和示范效應，有力地支持了國家創新藥物的研究、開發及產業發展。今年6月22日，中共上海市委舉行新聞發布會，重申將始終把“三大任務、一大平臺”的重大戰略任務作為頭等大事來抓。而通過設立科創版，促進金融資本與創新要素的對接便是此項工作的三大任務之一。如果公司下一步能夠順利在科創版上市募資，相信在資金的保障下，在國家堅定不移支持“硬科技”的戰略與配套措施指引下，在藥物研發監管機構的支持下，澤生科技定能在此次試驗基礎上邁向新的里程碑。

后記

首創新藥是前所未有的研究和創新，其科學探索之路注定是孤獨而艱難的。澤生科技作為國內專注FIC新藥研發的先驅和“孤勇者”，二十多年來堅持不懈的精神當然令人敬佩，但也間接說明這一FIC新藥在研發過程中仍不斷顯現成藥的積極藥效數據，促使創始人及研究團隊甘愿潛心研究二十多年，克服一個又一個資金、技術方面的困難，直到勝利的曙光初步顯現。

從最近ZS-01-308試驗的積極結果來看，該藥物治療心力衰竭的有效性得到再次驗證，仍然會作為重要的階段性成果和藥效證據，與澤生已有的2000多例受試者的多個臨床研究一起組成證據鏈，成為未來藥品獲批上市的有效支撐。科學的成功從來不是一蹴而就，需要扎實的理論基礎，需要不斷的實踐探索，更需要堅持不懈的試錯精神。疾病治療的飛躍源自科學的進步，相信澤生的科技創新之火必為全球心衰患者帶來輝煌的光明。

免責聲明：市場有風險，選擇需謹慎！此文僅供參考，不作買賣依據。

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