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【資料圖】

7月3日，證監會官網披露，蘇州韜略生物科技股份有限公司（下簡稱：韜略生物）上市輔導備案，輔導機構為中金公司，派出機構為江蘇證監局。

就在撤回科創板IPO后不到兩周，韜略生物再次開始IPO之路。此前在6月20日，上海證券交易所官網顯示，韜略生物創板上市申請終止。

韜略生物是一家專注于抗腫瘤小分子靶向創新藥研發的生物醫藥企業。不過，韜略生物仍無產品進入商業化階段，尚未形成產品銷售收入。其核心產品是表皮生長因子受體（EGFR）小分子抑制劑蘇特替尼、神經營養性受體酪氨酸激酶（TRK）小分子抑制劑TL118及EGFR/BTK雙靶點抑制劑克耐替尼。

2019年、2020年和2021年，韜略生物的凈利潤為-1660.24萬元、-2594.04萬元和-8841.59萬元。

與大多上市就面臨內卷的EGFR小分子抑制劑不同，蘇特替尼目前正在研究的三個適應癥均是EGFR非經典突變疊加非耐藥性或一線治療耐藥后的局部晚期治療。

據弗若斯特沙利文分析，EGFR突變是非小細胞肺癌最常見的驅動基因變異類型，約35.4%的全球非小細胞肺癌患者和40%的中國非小細胞肺癌患者攜帶EGFR突變。在攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者中，67.1%的患者有經典突變，30.8%的患者有非經典突變，2.2%的患者兩者都有。

招股書顯示，蘇特替尼適應癥分別為：

針對經典突變的在國內外已有眾多EGFR小分子抑制劑相繼獲批上市，包括第一代EGFR抑制劑吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代EGFR抑制劑阿法替尼、達克替尼，第三代EGFR 抑制劑奧希替尼、阿美替尼等。

針對于適應癥1，在已上市的EGFR抑制劑中，截至2021年12月31日，僅阿法替尼獲批用于治療該類患者。

而針對于適應癥2和適應癥3，截至2021年12月31日，全球及中國尚無EGFR抑制劑獲批用于治療該類患者，治療手段仍以化療為主。

簡而言之，可以說，韜略生物為蘇特替尼選擇了一個競爭更少，但天花板更低的細分市場。

但具體來看，無論是針對適應癥1還是適應癥2和適應癥3，蘇特替尼的未來潛在可用藥患者數量都較少。

據弗若斯特沙利文數據，在中國，2021年，適應癥1的患者群體人數約為2.5萬人，到2030年估計約有3.2萬人。

而在美國，2021年，適應癥1的患者群體人數約為3.1千人，到2030年估計約有3.3千人。

其中，適應癥2和適應癥3沒有在中國申報臨床，據弗若斯特沙利文數據，在美國，2021年，適應癥2和適應癥3的患者群體人數約為3100人，到2030年估計約有3620人。

再考慮中美兩地市場競爭、滲透率、藥品定價、醫保支付、銷售分成約定等因素，蘇特替尼在這較小市場空間內，能給韜略生物帶來多少實際收益的確存疑。可以明確的是蘇特替尼可能面臨市場空間不及預期的風險。

相似的風險在韜略生物另一款主要產品TL118也有體現。TL118主要針對NTRK基因融合陽性的實體瘤患者。截至2022年，TL118已在中國開展針對NTRK基因融合陽性的晚期實體瘤的I期臨床試驗，并于同年2月獲得FDA批準在美國開展II期單臂關鍵性臨床試驗。

據弗若斯特沙利文數據，NTRK基因融合在成人實體瘤中的發生率約0.28%，在兒童實體瘤中的發生率約1.34%，預計到2030年中國和美國新發病目標成人患者群體數量分別為約 1.1萬人和約2400人。TL118也存在未來潛在用藥患者較少的風險。

韜略生物還有一款適應癥為經EGFR抑制劑治療后腦轉移或腦轉移進展的晚期非小細胞肺癌和B細胞淋巴瘤的EGFR/BTK雙靶點抑制劑克耐替尼。適應癥為經EGFR抑制劑治療后腦轉移或腦轉移進展的晚期非小細胞肺癌在中國的臨床推進到IIa期，適應癥為B細胞淋巴瘤在中國的臨床推進到Ib期。

克耐替尼的未來潛在用藥患者也不算大。據弗若斯特沙利文分析，2021年，中國經EGFR抑制劑治療后腦轉移的晚期NSCLC患者群體人數約為2萬人，到2030年人數約為3.3萬人。2021年，經EGFR抑制劑治療后腦轉移進展的晚期NSCLC患者人數約為2.8萬人，到2030年人數約為4.8萬人。

對此，韜略生物分別預測：2030年，在中國市場，蘇特替尼適應癥1的悲觀情景收入預計為3.9億元，中性情景收入為5.3億元，樂觀情景收入為7億元；在美國市場，蘇特替尼適應癥1的悲觀情景收入預計為5.5億元，中性情景收入為7.7億元，樂觀情景收入為10.1億元在美國市場，蘇特替尼適應癥2和適應癥3的悲觀情景收入預計為7.9億元，中性情景收入為10.9億元，樂觀情景收入為14.4億元。

2030年，TL118在中國市場的悲觀情景收入預計為2.4億元，在中性情景收入為3.3億元，在樂觀情景收入為4.4億元；在美國市場的悲觀情景收入預計為2.1億元，中性情景收入為2.9億元，樂觀情景收入為3.8億元。

2030年，克耐替尼在中國市場的悲觀情景收入預計為12.5億元，在中性情景收入為17.3億元，在樂觀情景收入為22.9億元。

韜略生物兩款核心產品蘇特替尼和TL118都是以單臂臨床試驗推進上市的。

單臂臨床試驗（Single-arm Clinical Trial，SAT）即單組臨床試驗，顧名思義，是僅有一個組的研究，沒有為試驗組設計相對應的對照組，或者對照試驗為其本身。由于單臂試驗不設立平行對照組，研究周期短、費用低，可以顯著縮短新藥上市時間，受到了藥企的歡迎。

在國內很多腫瘤疾病尚缺乏有效治療手段的時代，單臂臨床試驗為眾多抗腫瘤藥快速推向市場提供了監管的綠色通道，但隨著國內腫瘤治療藥物的豐富，監管對于創新藥物的研發政策日趨收緊，對于抗腫瘤藥物的獲益風險評估包括對有效性、安全性以及單臂臨床試驗結果不確定性的綜合考量。

對此，韜略生物表示，蘇特替尼和TL118推進的單臂臨床試驗希望加速產品上市，望在成為中國和美國兩地前兩個獲批上市的同類產品，搶占商業化的先機。

不過，市場的猶豫也源于韜略生物進行的是單臂臨床試驗，而非開展對照試驗。

以蘇特替尼適應癥1為例，同期也有豪森藥業的阿美替尼和AstraZeneca的奧希替尼等競爭對手。豪森藥業的阿美替尼采取的是與含鉑化療對照的試驗設計，而AstraZeneca的奧希替尼采取的是與化療聯用。

對此，韜略生物表示，基于蘇特替尼在IIa期臨床試驗中觀察到的明確的顯著療效和良好的安全性數據，并依據附條件上市/加速審批的指導原則，蘇特替尼分別獲得FDA和CDE批準開展針對適應癥1的IIb期單臂關鍵性臨床試驗，未被要求開展與其他EGFR抑制劑的頭對頭試驗，因此未開展頭對頭試驗不會對后續產品附條件獲批上市造成負面影響。

招股書顯示，2019年、2020年和2021年，韜略生物研發費用分別為2614.76萬元、3422.97萬元和5710.96萬元。

韜略生物的研發投入總額是遠低于同行業可比公司。以2021年為例，像艾力斯的研發費用為2.23億元；迪哲醫藥的研發費用為5.88億元；亞虹醫藥的研發費用為1.91億元；前沿生物的研發費用為1.72億元；海創藥業的研發費用為2.65億元。韜略生物研發費用僅5710.96萬元。

其中，韜略生物研發人員平均薪資較低且遠低于同行業可比公司。招股書顯示，報告期內，韜略生物計入研發費用的職工薪酬分別為362.06萬元、602.40 萬元及1377.58萬元，占研發費用的比例分別為13.85%、17.60%及24.12%。

上交所在問詢函中指出，韜略生物研發人員數量分別為18.33人、29.67人和46.7人，平均薪資為19.75萬元、20.31萬元和29.5萬元，遠低于同行業可比公司水平。 

韜略生物與同行業可比公司在在研藥物數量最多，研發費用卻是最少。以2021年為例，韜略生物擁有2款III期或II期關鍵性臨床產品，1款II期臨床產品和5款I期臨床產品。

像艾力斯擁有1款已上市或提交NDA產品；迪哲醫藥有2款III期或II期關鍵性臨床產品和3款I期臨床產品；亞虹醫藥擁有1款III期或II期關鍵性臨床產品和1款I期臨床產品；前沿生物擁有1款已上市或提交NDA產品，2款II期臨床產品和1款I期臨床產品；海創藥業擁有1款III期或II期關鍵性臨床產品，1款II期臨床產品和1款I期臨床產品。

特別是，韜略生物累計研發投入與預算相差較大。韜略生物的核心產品蘇特替尼、TL118和克耐替尼部分適應癥已進入關鍵性臨床試驗階段。

其中，蘇特替尼適應癥1處于IIb期單臂關鍵性臨床；適應癥2和3處于II期單臂關鍵性臨床。2019年、2020年和2021年，蘇特替尼的研發投入分別為1.05萬元、636.89萬元和48.68萬元，累計投入686.62萬元，而研發預算為1.51億元。

對此，韜略生物解釋，系其在中國的研發系與蘇中藥業合作開展，在中國的研發費用由蘇中藥業承擔，在美國的研發費用由公司承擔。

而TL118在美國、中國均獲批開展治療NTRK基因融合陽性的成人晚期實體瘤的II期單臂關鍵性臨床試驗。2019年、2020年和2021年，TL118的研發投入分別為625.97萬元、831.65萬元和1434.43萬元，累計投入2892.05萬元，而研發預算為2.5億元。 

對此，韜略生物解釋，系該項目在報告期內主要處于I期臨床階段，尚未開展 II 期單臂關鍵性臨床試驗，且臨床前主要研發投入亦未發生在報告期內。隨著上述關鍵性臨床試驗不斷深入，預計未來該項目的研發支出會大幅增加。

克耐替尼共兩個適應癥，一個適應癥處于IIa期，一個適應癥處于Ib期。2019年、2020年和2021年，克耐替尼的研發投入分別為975.86萬元、524.59萬元和654.59萬元，累計投入2155.04萬元，而研發預算為2.93億元。

對此，韜略生物解釋，系該項目針對經EGFR抑制劑治療后腦轉移或腦轉移進展的晚期非小細胞肺癌適應癥的臨床前研發投入和部分Ia期臨床試驗費用未發生在報告期內。