復雜注射劑是指具有復雜的活性成分、配方、給藥途徑或給藥裝置的一類注射劑。隨著新分子實體藥物的探索發現越來越難，新藥研發投入的成本越來越大，遇到的風險越來越多。藥物研發也由此進入了高技術、高壁壘藥物制劑創新時代，新型高端復雜注射劑的研究已成為藥物創新的熱點之一。

(相關資料圖)

復雜注射劑特殊的產品特征及緩控釋需求，注定了其開發難度遠大于一般制劑。筆者結合自身在復雜注射制劑開發中的工作實踐，分析了復雜注射制劑的開發一般考慮，以供大家參考與討論。

復雜注射劑的優勢

復雜注射劑一般包括脂質體、微球、膠束、乳劑、納米顆粒、納米晶、混懸液等，其優勢可以總結如下：

復雜注射劑研發要點

01 處方

1 API

首先需要從臨床需求出發，充分考慮原料是否有開發復雜注射劑的必要，避免盲目的開發。當活性藥物成分（API）具有副作用、治療窗口窄和/或半衰期短的缺陷，難以維持適當的藥物濃度時，可以考慮開發成復雜注射劑。其次，一般來說，疏水性藥物開發復雜注射劑成功率較高。水溶性的藥物一般需要特殊的機制如陰陽離子的結合、形成穩定的鹽類等，才能開發成穩定復雜注射劑。

2 輔料

復雜注射劑輔料多且復雜，例如脂質體用到的天然磷脂，從磷脂的來源、提純、成分都非常復雜，不同磷脂對制劑的質量和最后的形態都有影響，需要根據制劑的特性進行篩選。

新型輔料的研究與應用是推動復雜注射劑改良開發的加速器。然而，很多復雜注射劑的輔料嚴重依賴進口，因此，輔料的選擇一定要考慮商業化后輔料的可及性及質量的均一性。

對于自研的新型輔料，安全性則是其考慮的重中之重，臨床前需要進行比較細致的非臨床安全性研究。

02 工藝

1 實驗室開發

復雜注射劑的制備工藝復雜，無論是復雜注射劑的改良還是仿制，關鍵工藝步驟均較多，若缺乏精細控制則可能會對產品的質量造成較大影響。因此，在立項階段，就要對可能的工藝進行評估，初步了解工藝對產品質量的影響程度。其次，在研發過程中，應通過實驗室工藝摸索，進一步明確關鍵工藝（如加入的順序；剪切的速度、時間；溫度的控制等）對制劑可行性及穩定性的影響，制定合適的操作工藝范圍。

此外，復雜注射劑的體內藥動學行為受處方和工藝的影響較大，可能進一步影響制劑在體內的安全性和有效性，因此開發小試處方工藝時需全面系統分析不同處方工藝對產品安全性和有效性的影響，必要時需要進行非臨床實驗加以驗證。

2 工藝放大

在實驗室開發選擇工藝時就要考慮工藝放大的可行性，與普通制劑相比，復雜注射劑對設備的功能和控制精度要求往往較高，因此在復雜注射劑開發過程中，制藥設備也是決定其是否成功的關鍵環節。這就需要研發人員充分理解復雜注射劑的制備原理，分析設備間差異，盡量使用原理相同的設備，運用模型運算來篩選出合適的設備及參數。必要時，可與設備工程師討論定制合適的工藝設備。

在技術轉移過程中，考慮到批量及設備的變化，線性放大較難成功，需要對操作工藝進行適當優化，以保障最終的制劑成品不會受到影響。對于部分放大效應比較大的藥物，則要結合實際逐漸擴大生產規模。

此外，復雜注射劑一般不能耐受終端滅菌，只能進行除菌過濾或無菌生產，因此對原輔料微生物限度要求高，生產過程比普通制劑更為嚴格，需特別注意各生產步驟的無菌保證措施和驗證。

03 質量研究

關鍵質量控制參數反映的是中間體、成品的某種物理、化學、生物學等性質或特征，為了保障復雜注射劑的質量，需要對其關鍵質量屬性（CQA）進行控制。復雜注射劑由于其產品的特殊性，需關注的CQA一般較多，而且不同產品的CQA也不盡相同?？疾斓年P鍵質量屬性可能包括但不限于以下內容：理化性質（如性狀、黏度、滲透壓摩爾濃度、pH值/酸堿度等）、Zeta 電位、粒子形態、粒徑及分布（如D10，D50，D90等）、體外溶出/釋放行為、游離和結合藥物、藥物晶型和結晶形態等，常規注射劑的雜質研究也是關注的重點。

CDE和FDA也公布了一些特定品種的仿制藥研究技術指導原則，如鹽酸多柔比星脂質體注射液、注射用紫杉醇（白蛋白結合型），研究相同類型的復雜注射劑時也可以進行參考。

04 非臨床與臨床

從批準上市的產品來看，藥監部門對于改良型新藥的非臨床和臨床研究的要求，基本都是基于個案分析和漸進式的原則。與已上市藥品進行藥代動力學橋接，充分利用已上市產品的安全性、有效性數據，進而減免不必要的非臨床和臨床研究、提高試驗成功率，是技術和策略制定的優選途徑。跟監管機構充分溝通交流，以便就這些產品的非臨床和臨床研究要求盡早達成共識，是盡早獲批的關鍵。

05 專利

復雜注射劑專利壁壘較高，市場回報率高。如注射用奧曲肽微球美國地區的專利到期時間為2014年，自此到2022年仍未出現仿制藥，這為原研廠家爭得了長時間的市場獨占期。

然而，對于復雜注射劑的仿制企業來說，專利壁壘給復雜注射劑的仿制帶來極大困難。為破解專利問題，可分析其可能存在的不符合專利法授權規定，如新穎性、創造性問題，無效涉案專利。也可采取“me too”策略，對原研合成工藝、中間體、晶型、制劑工藝、劑型、輔料等進行改進，以規避原研專利，形成自己的專利壁壘，提升核心競爭力。

小 結

復雜注射劑種類繁多，涉及的處方工藝千差萬別，相同的類型不同品種在研發上也不盡相同，筆者根據經驗總結了復雜注射劑一些通用的研發要點供業內參考，不足之處，敬請指正。

參考文獻：

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