近日，由南京一心和醫藥科技有限公司（以下簡稱“一心和醫藥”）研發生產，復星醫藥獨家商業化的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商標名：一心坦®）獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的藥品注冊批準。一心坦®是全球法規市場首個通過創新晶型突破原研專利獲批上市的沙庫巴曲纈沙坦鈉片仿制藥，該產品獲批適應癥為用于治療原發性高血壓，以及用于射血分數降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ級，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。
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緊隨其后，石藥集團也發布公告稱，其附屬公司石藥歐意開發的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（50mg、100mg、200mg）已獲得國家藥品監督管理局頒發的藥品注冊批件，并視同通過仿制藥質量和療效一致性評價，產品用于射血分數降低的慢性心力衰竭(NYHA II-IV級，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險，以及治療原發性高血壓。
在國產沙庫巴曲纈沙坦鈉片相繼獲批之下，原研藥廠商諾華也第一時間發布信息稱，針對諾華原研產品沙庫巴曲纈沙坦鈉片的仿制藥品的上市許可獲得批準，諾華特聲明原研產品諾欣妥®的藥物活性成分沙庫巴曲纈沙坦鈉在中國受到專利ZL200680001733.0和ZL201210191052.2的保護，該兩項專利目前均處于有效狀態，其20年專利保護期直至2026年11月屆滿。
根據中國《專利法》第11條的相關規定，任何企業或個人除非經諾華許可，不得在上述專利期限屆滿前為生產經營目的制造、使用、許諾銷售（包括申請掛網、參與招標等）、銷售、或進口落入上述專利保護范圍的產品，否則將構成專利侵權。為此，諾華方面強調將保留向相關司法和/或行政機關針對侵權仿制品主張其專利權的權利。
對于專利問題，根據公開信息，2017年4月，諾華登記的沙庫巴曲纈沙坦鈉片組合物專利在中國已經被宣告專利權全部無效。2021年7月2日，晶型專利在中國也被宣告部分無效。一心和醫藥方面也在官方披露的信息中也強調，2022年，沙庫巴曲纈沙坦鈉片國內銷售總額近30億元，其中國專利將在2026年11月到期。一心坦®是擁有自主知識產權創新晶型的心衰和高血壓治療一線用藥，可以合法地提前3年讓中國廣大心衰和高血壓患者用上等效且實惠的創新藥物。
如此也可以看出，國產沙庫巴曲纈沙坦鈉片接連獲批，將給原研藥帶來一定的市場挑戰。
超10家藥企爭搶市場
沙庫巴曲纈沙坦鈉片是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦鈉片按1:1摩爾比組成的新型共晶體藥物。共晶結構可使沙庫巴曲與纈沙坦鈉片的吸收與消除速率相近，保障兩者藥效發揮同步一致性。此外，與獨立制劑相比，共晶體藥物具有成分構成比恒定、貯存穩定性好，同時可顯著提高藥物溶解度和口服生物利用度等優勢。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片作為ARNi的代表藥物，近年來獲得國內外指南一致推薦，2021年美國心臟病協會提出：對于HErEF患者應優先使用ARNi類藥物，并建議使用至最大耐受劑量或目標劑量（I類）。2018年中國心力衰竭與治療指南同樣推薦以ARNi替代ACEI/ARB，以進一步減少心衰的發病率及死亡率（I類）。
沙庫巴曲纈沙坦鈉原研來自諾華Entresto（諾欣妥），最早于2015年7月獲得FDA批準上市，是全球首款心衰治療領域的突破性創新藥物，并于2017年7月首次獲批進入國內市場，2019年通過談判納入全國醫保乙類目錄，2021年成功續簽，并新增原發性高血壓適應癥。2021年，原研沙庫巴曲纈沙坦鈉全球銷售額達35.48億美元，2022年，其全球銷售規模達46.44億美元，同比增長37%，2023年上半年，該藥物也成長為諾華最暢銷藥物，銷售額已達29.15億美元，同比增長31%，預計全年或可突破60億美元。
在中國市場，原研沙庫巴曲纈沙坦鈉也是重磅品種。根據米內網數據顯示，該產品近年來在中國三大終端6大市場的銷售額增速均達三位數，2021年首次突破20億元，同比增長127.62%，市場潛力十足；沙庫巴曲纈沙坦鈉片在2022年中國三大終端六大市場銷售額超過20億元。其中，院內市場（公立醫院終端+公立基層醫療終端）是主要銷售渠道，同比增長6.54%。
對此，有券商分析師對21世紀經濟報道表示，在創新產品布局上，一定是針對慢病、重大疾病、對人民群眾健康產生重大威脅的疾病如心血管、腫瘤、重大傳染病等。同時，做藥的核心根本還是臨床價值。隨著生命科學的快速發展，很多學科交叉領域非常活躍，聚焦大人群的大品種治療手段值得關注。
“國產沙庫巴曲纈沙坦鈉片的接連獲批對于心血管患者而言是一大利好，盡管目前很多國內藥企布局已經處于臨床階段，除了一心和醫藥/復星醫藥、石藥歐意，包括四川科倫、成都倍特、齊魯制藥、正大天晴等也在加速布局中。這正是得益于諸多國產藥企的加速布局，相關產品的價格有望進一步下調，最終惠及更多患者。”上述分析師說。
另據米內網數據，目前，沙庫巴曲纈沙坦鈉片有3家企業擁有生產批文，其中，石藥集團歐意藥業、南京一心和醫藥科技均以仿制4類報產在同日獲批，視同過評，并列拿下首仿和首家過評。此外，山東新時代藥業、南京正大天晴制藥、齊魯制藥(海南)等17家企業均以新分類報產在審。
繞不開的專利之爭
中外藥企在沙庫巴曲纈沙坦鈉片的競爭焦灼也被認為將引發專利交鋒的一大重要原因，而與此同時，近年來圍繞原研藥與仿制藥間的專利爭端事件時有發生。21世紀經濟報道記者通過智慧芽數據庫檢索發現，截至最新在國內已有超過700條有訴訟結果的藥物專利涉及到專利訴訟糾紛，99%以上都是發明專利。如此可見，藥品專利糾紛處理亟待關注。
一心和醫藥在官方信息披露中也強調，一心坦®是擁有自主知識產權創新晶型的心衰和高血壓治療一線用藥。與參比晶型相比，當相對濕度從20%到60%變化時，一心坦®吸收水分更少更穩定，可在30以下密封保存，這種穩定的晶型，更適合地域遼闊的中國市場。
談及專利問題時，有藥企高管也對21世紀經濟報道表示，一直以來，原研創新藥研發屬于門檻高、風險高、回報高的“三高”行業。最新的文獻報道，一個新藥從研發到上市平均需要12.5年，花費將近26億美金，而且成功率只有不到10%。每個新藥立項都是企業最重要的決策，立項過程需要大量的數據調研工作，尤其是對專利、文獻和法規的調研工作需要花費大量的時間。
“因此，如何在保障原研藥企業的創新熱情與減輕患者負擔之間找到平衡一直備受熱議。而FDA對于仿制藥的定義很嚴格，要求必須和被仿制產品的劑型、規格、給藥途徑一致。如不一致，則按新藥申報。”上述藥企高管稱，國家為了長遠的公共利益，需要保護原研藥研發企業的積極性，同時，為了限制原研藥研發企業，需要從制度規范層面鼓勵對原研藥的仿制研發，且保證仿制藥企業的利益。
為了更好的用制度平衡原研藥與仿制藥企業利益，2021年6月1日施行的新《專利法》確立中國藥品專利鏈接制度，目的在于將兩個法律程序進行鏈接，從而明確原研藥廠家和仿制藥廠家之間的利益關系，避免出現當仿制藥研發完成了再進行專利處罰的問題。
至于企業又該如何規避專利風險，CIC灼識咨詢創始合伙人侯緒超此前也對21世紀經濟報道表示，從投融資的角度來看，藥企在選擇產品管線時有五個關鍵參數，包括在研產品上市成功率、患者基數、產品滲透率、產品定價、專利年限，隨著藥企研發實力提升，專利年限也愈發需要加以關注。
“對于非上市藥物的專利情況，投資者需要聘請專業的IP律師進行詳細的調查。由于專利沖突會直接導致候選藥物難以上市銷售，甚至直接影響上述所有參數所測算得到的產品價值，所以對于專利的調查是必不可少的步驟。”侯緒超說。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片背后是龐大的慢病市場人群，單以高血壓來看，我國作為高血壓大國，有2.45億成人高血壓患者，這也意味著沙庫巴曲纈沙坦鈉片市場空間廣闊，是藥物未來發展的重要方向，相信不少國內外廠商都會做出布局，陸續上市相關產品。
不過，也需要注意，在首仿藥物出現后，后續藥物及企業間的臨床數據、獲批時間及產品價格等都會是影響競爭格局的因素，尤其是臨床有效性及安全性，將是決定誰能在這個賽道中走得更長遠的關鍵。
（文章來源：21世紀經濟報道）
